糖尿病治疗的“交响乐”时代
更新时间：2025-07-25 18:23 浏览量：1
编者按：糖尿病是一种复杂的多系统代谢紊乱疾病。在其发病机制中，胰高糖素与胰岛素形成精准的“阴阳平衡”，而胰淀素沉积可导致β细胞功能障碍。此外，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）通过对α细胞和β细胞的双重作用介导肠促胰素效应，加之各种激素及其受体间的交叉互作，共同构成了复杂的代谢调控网络。深入理解这些机制，对糖尿病治疗具有重要意义。
在5月23～25日召开的第二十一届北大糖尿病论坛（PUDF 2025）上，北京大学第三医院内分泌科的魏蕊教授就“胰高糖素、胰淀素和GIP的生理和病生理作用”这一话题，从发展历程、基础概念、作用机制到药物研发进行了全面梳理，为深入解析糖尿病发病机制及探索突破性治疗策略提供了全新思路。
魏蕊 教授
北京大学第三医院
北京大学第三医院内分泌科研究员、博导、学术带头人后备人选兼任中华医学会内分泌学分会青委、中国生物化学与分子生物学代谢分会青年副主委 、北京医学会糖尿病学分会青委等兼职牵头科技创新2030青年科学家项目，主持国家自然科学基金（5项）等国家及省部级课题20余项荣获北京市科技进步奖、中国胰岛素分泌研究新星奖等申报国际/国家发明专利5项，获得授权3项以第一/通讯作者发表论文60余篇，其中在Diabetes、Diabetologia、Molecular Cancer（IF=27.7）等SCI发表论文39篇兼任Cardiovascular Diabetology 副主编 、Chronic Diseases and Translational Medicine 、中国糖尿病杂志编委等Cell Metabolism、 Diabetologia、Signal Transduction and Targeted Therapy、Thyroid、中华糖尿病杂志等审稿专家一、要而论之：胰岛素的伟大发现及局限性
胰岛素的发现是医学史上的重大突破，挽救了无数糖尿病患者生命（图1）。
图1. 胰岛素的发现和成功提取
然而，胰岛素单药治疗并非完美。即使接受胰岛素治疗，1型糖尿病（T1D）患者的血糖仍然较健康人有较大波动[1]，且美国大型登记研究（n=16,061）显示，各年龄组HbA1c达标率普遍偏低，仅14%~30%[2]，以上均提示机体内存在其他激素参与了糖尿病的发生发展。
二、阴阳失衡的突围：阻断胰高糖素
胰岛α细胞约占小鼠胰岛细胞的15%~20%（人30%~50%），其分泌的胰高糖素（Glucagon）是调控血糖的关键机制之一。自1922年被发现以来，相关研究历经百年发展，从基础探索迈向临床应用，从单一靶点研究跨越至多靶点协同开发，2022年新型靶向胰高糖素受体（Glucagon Receptor，GCGR）的联合激动剂问世，标志着该领域的突破性进展（图2）。
图2. 胰高糖素研究中的里程碑事件
胰高糖素参与T1D进展：研究显示，T1D儿童发病5年内胰高糖素水平升高与高血糖正相关[3]；敲除小鼠GCGR可使其对饮食诱导肥胖、链脲佐菌素（STZ）介导的β细胞损伤及高血糖产生抵抗力[4]。据此美国Roger Unger院士提出“胰高糖素中心论”，后续学术界逐渐认可“双激素调控学说”，突破传统胰岛素单因素缺陷理论，进一步推动了胰高糖素相关研究及创新药研发[5]。
魏蕊教授课题组发现，GCGR单克隆抗体治疗可降低多种模型小鼠的血糖水平，并且不引起低血糖（图3）[6-8]。进一步研究表明，阻断GCGR可增加循环胰高糖素样肽-1（GLP-1）水平、肠道GLP-1生成及L细胞数量，并增加T1D和T2D小鼠的β细胞总量、胰岛数量及面积[9]。
图3. 阻断GCGR可降低多种模型小鼠血糖水平
在经过4周的GCGR抗体治疗后停药4周，小鼠的血糖持续保持低水平（图4）；更重要的是，停药后胰岛β细胞总量得以维持，且β细胞功能完好[10]。
图4. 胰岛β细胞总量在停药后仍可维持高于对照组
课题组还进一步开展了相关研究以深入探讨β细胞再生的可能机制，发现胰高糖素可通过激活GLP-1受体促进β细胞再生，揭示了二者在调节β细胞量方面的紧密互作关系（图5）[11]。
图5. 胰高糖素与GLP-1受体之间紧密互作
除参与血糖调控外，胰高糖素广泛作用于全身多个器官和组织。有研究观察到，在发生心衰的心肌细胞中，胰高糖素信号通路变化明显，阻断该通路对心肌和内皮具有保护作用[12,13]。
基于以上结果，提示：阻断胰高糖素是糖尿病治疗的重要策略。阻断GCGR不仅可降低多种T1D、T2D模型动物及患者血糖，还能促进胰岛β细胞再生并保护心肌和内皮等多器官组织。
目前，GCGR拮抗药物（单抗、小分子拮抗剂和反义寡核苷酸）和靶向GCGR的多受体激动剂正在研发中，期待相关突破惠及临床患者。
三、胰淀素的生理病理作用与临床应用
胰淀素（Amylin），又称胰岛淀粉样多肽（Islet Amyloid Polypeptide，IAPP），是由胰岛β细胞分泌的一种由37个氨基酸构成的多肽类激素[14]。其生理作用包括通过作用于脑增强饱腹感、减少食物摄入、抑制胃排空及餐后胰高糖素分泌、减少肝脏葡萄糖产生；病理上，IAPP沉积是导致β细胞功能障碍和T2D发病的重要机制（图6）[15]。
图6. 胰淀素的生理和病理作用
胰淀素在临床主要用于降糖和减重。一项Ⅱ期多中心随机双盲研究（纳入706例非糖尿病肥胖人群，平均体重107.4 kg、BMI 37.8 kg/m2）显示，每周皮下注射一次长效人胰淀素类似物Cagrilintide（5个剂量组：0.3mg、0.6mg、1.2mg、2.4mg和4.5mg）,相比每日注射一次利拉鲁肽3.0mg，26周体重降低更显著（图7）[16]。
图7. Cagrilintide自基线至26周的体重变化
目前，长效胰淀素类似物Cagrilintide与GLP-1受体激动剂司美格鲁肽组成的双重机制长效疗法CagriSema注射液已进入临床III期开发。其他基于胰淀素的药物也在积极研发中，正处于临床II期和临床前研究阶段。
四、GIP的拮抗与协同之路
GIP是一种由肠道K细胞分泌的肠促胰岛素（Incretin），其百年研究历经从“误称”到机制明确的曲折过程（图8）。
图8. GIP里程碑发展时间轴
研究表明，口服葡萄糖较静脉注射可引发更强胰岛素分泌的肠促胰素效应（图9）[17]，健康人中GIP贡献约2/3的肠促胰素效应[18]，且以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌，在高糖水平下，GIP促进1相和2相胰岛素分泌（尤其是2相）[19]。
图9. 口服与静脉注射葡萄糖的肠促胰素效应变化
健康人群中，GIP在低血糖和正常血糖时促进胰高糖素分泌，而T2D患者高糖钳夹实验显示，GIP可刺激高血糖下的胰高糖素分泌[20]。GIP可能通过作用于α/β细胞双重作用介导肠促胰素效应[21]：一方面，直接激活β细胞GIPR促进胰岛素分泌（图10）；另一方面，激活α细胞GIPR，促进胰高糖素分泌，胰高糖素进一步激活β细胞GLP-1R/GCGR，通过α/β细胞交互作用，间接刺激β细胞胰岛素分泌。
图10. GIP通过直接和间接机制在胰岛中促胰岛素分泌
GIP受体在全身多个器官和组织广泛表达，除胰岛α和β细胞高丰度表达外，脑、脂肪、心脏等也存在表达，从而GIP发挥抑制食欲、减少食物摄入、促进脂质氧化、减少脂肪异位沉积、抗炎、抗动脉粥样硬化等作用。
目前基于GIP的药物研发活跃，如GIP受体激动剂或拮抗剂与GLP-1受体激动剂的联合及GIP受体、GCGR及GLP-1受体三重激动剂等，部分已进入临床Ⅲ期阶段。
结语
胰高糖素作为血糖防御激素，与胰岛素形成精准的阴阳平衡，维持血糖稳态，其调控异常与糖尿病、肥胖等代谢疾病密切相关。GCGR拮抗剂具有降糖、增加β细胞数量、保护心血管等有益作用，主要用于糖尿病治疗；GCGR激动剂具有抑制食物摄入、延缓胃排空、增加能量消耗作用，与GLP-1受体激动剂联合用于糖尿病、肥胖等疾病治疗。胰淀素类似物可通过抑制胃排空和减少摄食辅助控糖。GIP兼具激动剂和拮抗剂双重潜力，可与GLP-1受体激动剂联合用于糖尿病、肥胖和NASH等多疾病领域药物研发。这些激素功能交叉，多靶点联合可兼顾降糖、减重和器官保护等作用。深入理解其生理与病生理机制，不仅有助于揭示代谢网络的复杂性，而且能为疾病治疗提供方向，助力糖尿病治疗新策略探索。
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